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HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR A LARGO PLAZO EN LA ENFERMEDAD CORONARIA INESTABLE: ESTUDIO PROSPECTIVO, ALEATORIO Y MULTICÉNTRICO FRISC II.

FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary Artery disease (FRISC II) Investigators*

Antecedentes El tratamiento a corto plazo con heparina de bajo peso molecular subcutánea además de aspirina es eficaz en la enfermedad coronaria inestable. Evaluamos la eficacia del tratamiento a largo plazo con dalteparina en pacientes tratados con una estrategia de tratamiento no invasivo.

Métodos 2267 pacientes de tres países escandinavos (mediana de edad de 67 años, 68% varones) con enfermedad coronaria inestable fueron asignados aleatoriamente para continuar con dalteparina subcutánea dos veces al día o placebo a doble ciego durante 3 meses, después de como mínimo 5 días de tratamiento abierto con dalteparina. La variable principal del compuesto fue muerte o infarto de miocardio. El análisis se realizó según el principio por intención de tratar.

Hallazgos Durante los 3 meses del tratamiento a doble ciego, hubo un descenso no significativo en la variable del compuesto de muerte o infarto de miocardio del 6,7% y 8,0% en los grupos de dalteparina y placebo, respectivamente (razón de riesgo 0,81 [IC 95% 0,60-1,10], p = 0,17). A los 30 días, este descenso fue significativo (3,1% frente al 5,9%, 0,53 [0,35-0,80]; p=0,002). En la cohorte total, a los 3 meses hubo un descenso en la muerte, infarto de miocardio, o revascularización (29,1% frente al 33,4%, 0,87 [0,77-0,99]; p=0,031). Los beneficios iniciales no se mantuvieron a los 6 meses de seguimiento.

Interpretación La dalteparina a largo plazo disminuye el riesgo de muerte, infarto de miocardio y revascularización en la enfermedad coronaria inestable durante como mínimo el primer mes de la terapia. Estos efectos protectores precoces podrían utilizarse para disminuir el riesgo de acontecimientos en los pacientes que estén a la espera de procedimientos invasivos.

Correspondencia dirigida a: Dr. Lars Wallentin, Department of Cardiology, Cardiothoracic Centre, University Hospital, S-751 85 Uppsala, Sweden

Durante los últimos años, varios ensayos han mostrado la eficacia del tratamiento a corto plazo con heparina de bajo peso molecular subcutánea además de aspirina en la enfermedad coronaria inestable.^1-3Sin embargo, se desconoce la duración óptima de este tratamiento combinado. Los trombos en la lesión coronaria y una actividad de la coagulación elevada persisten durante meses después de un episodio de inestabilidad.^4-6 En consecuencia, el riesgo de acontecimientos cardiacos está aumentado durante varios meses después de un episodio agudo.^1-3,7-10 Además, existe una reactivación de la actividad de la coagulación y una tasa de acontecimientos elevada después de interrumpir el tratamiento antitrombótico intenso a corto plazo.^1,7,11,12 En el ensayo¹ de Fragmin durante la inestabilidad en la enfermedad coronaria (FRISC – FRagmin during InStability in Coronary artery disease), el tratamiento a largo plazo con la heparina de bajo peso molecular dalteparina condujo a una mejoría adicional en los pacientes de mayor riesgo (es decir, con concentraciones de troponina T elevadas) tratados con una tasa baja de procedimientos invasivos precoces.¹³ Por lo tanto, los efectos del tratamiento antitrombótico a largo plazo en la enfermedad coronaria inestable podrían depender de la población tratada así como también de la proporción de pacientes tratada con procedimientos invasivos precoces.

Nos propusimos en este estudio multicéntrico aleatorio prospectivo evaluar los efectos del tratamiento a largo plazo con dalteparina en comparación con placebo en los pacientes que se someten a una estrategia de tratamiento no invasiva.

Reclutamos pacientes entre el 17 de junio de 1996 y el 28 de agosto de 1998, en 58 centros escandinavos. Los pacientes eran elegibles para la inclusión si presentaban síntomas de isquemia que estuvieran en aumento o sucedieran en reposo o que garantizaran la sospecha de un infarto agudo de miocardio, con el último episodio en las 48 horas previas al inicio del tratamiento con dalteparina o heparina. La isquemia miocárdica debía verificarse mediante electrocardiograma (depresión del ST ³ 0,1 mV o inversión de la onda T ³ 0,1 mV) o por una elevación de los marcadores bioquímicos (creatincinasa [CK]-MB >6 mg/L, troponina T >0,10 mg/L, prueba cualitativa de la troponina T positiva, o actividad catalítica de la CK, CK-B, o CK-MB mayor que el límite diagnóstico para el infarto de miocardio). Los criterios de exclusión fueron: riesgo elevado de episodios hemorrágicos, anemia, indicación para o tratamiento en las últimas 24 horas con trombolisis, angioplastia en los 6 meses previos, estar en lista de espera para someterse a un procedimiento de revascularización coronaria, otra enfermedad cardiaca aguda o grave, insuficiencia renal o hepática, osteoporosis clínicamente importante conocida, otras enfermedades graves, hipersensibilidad a los fármacos asignados aleatoriamente, y dificultades anticipadas en la cooperación y participación en este u otro ensayo clínico. Excluimos a los pacientes con cirugía a corazón abierto previa, edad avanzada (p. ej., >75 años), y con un estado de salud no considerado adecuado para una revascularización precoz profiláctica desde la distribución aleatoria hasta las estrategias de intervención, pero aún se les asignó a dalteparina o placebo.

El estudio médico FRISC II fue un ensayo prospectivo, aleatorio, y multicéntrico con grupos paralelos y un diseño factorial. La comparación del tratamiento con dalteparina a largo plazo con placebo fue a doble ciego, y la de las estrategias invasivas y no invasivas fue abierta (figura 1).

La zona sombreada incluye el ensayo médico FRISC II. Las inclusiones tardías son los pacientes incluidos en el grupo no invasivo después del reclutamiento en la comparación invasiva/no invasiva. ACTP=angioplastia coronaria transluminal percutánea; IDAC=injerto de derivación de la arteria coronaria (bypass coronario). CCSA: puntuación para la angina de la Sociedad Cardiovascular Canadiense, IAM=infarto agudo de miocardio

La distribución aleatoria se realizó por contacto vía telefax con una organización independiente (Clinical Data Care, Lund, Suecia). Los pacientes que cumplían los criterios de entrada eran elegibles si el último episodio de dolor torácico había sucedido en las 48 horas previas al inicio de la dalteparina subcutánea abierta o la infusión de heparina estándar. Tan pronto como fue posible después del ingreso, y hasta 72 horas después del inicio del tratamiento abierto, se distribuyó a los pacientes aleatoriamente, estratificados por centro, en una de las cuatro pautas de tratamiento: dalteparina a largo plazo y estrategia no invasiva; placebo a largo plazo y estrategia no invasiva; dalteparina a largo plazo y una estrategia invasiva; placebo a largo plazo y una estrategia invasiva (figura 2). A los pacientes con contraindicación para una estrategia de tratamiento invasivo precoz o que hubieran entrado en el ensayo después de la finalización del reclutamiento de la parte invasiva y no invasiva del estudio (después del 6 de mayo de 1998), se les asignó aleatoriamente el tratamiento con dalteparina a largo plazo o placebo en la estrategia no invasiva (figura 1). Por lo tanto, desde el ingreso (o como muy tarde desde la distribución aleatoria) todos los pacientes recibieron un tratamiento básico con aspirina y como mínimo 5 días de dalteparina subcutánea. Realizamos el seguimiento de los pacientes en el hospital, mediante contacto telefónico a las 2 semanas, y mediante visitas ambulatorias a las 6 semanas, 3 meses (incluyendo una prueba de esfuerzo) y 6 meses, y por contacto telefónico a los 12 meses y 24 meses. En este artículo, sólo informamos sobre los pacientes distribuidos aleatoriamente o remitidos a la estrategia de tratamiento no invasiva.

Inicialmente se trató a todos los pacientes con dalteparina subcutánea o heparina estándar, ajustada para el tiempo de tromboplastina parcial activada, mediante infusión intravenosa. Desde la distribución aleatoria, todos los pacientes recibieron 120 UI/kg de dalteparina cada 12 horas (dosis máxima de 10.000 UI) subcutáneamente, durante 5 días como mínimo, hasta la prueba de esfuerzo y siempre hasta los procedimientos invasivos precoces. Después de este tratamiento inicial, los pacientes recibieron el tratamiento a doble ciego con inyecciones subcutáneas dos veces al día de dalteparina o placebo. Las mujeres que pesaban menos de 80 kg y los varones que pesaban menos de 70 kg, recibieron 5.000 UI de dalteparina dos veces al día, y los varones y las mujeres que pesaban más de estos valores recibieron 7.500 UI dos veces al día. Esta pauta se continuó durante 3 meses, autoinyectándose los pacientes con jeringas precargadas monodosis después de ser dados de alta del hospital. La última inyección de tratamiento con dalteparina a doble ciego o de marcaje abierto se administró no más tarde de 12 horas antes de cualquier intervención de angiografía coronaria. Después de la angioplastia, se reinició la dalteparina o placebo a las 2-6 horas después de la extracción de la vaina. No se reanudó la administración de dalteparina o placebo hasta como mínimo 24 horas después de la infusión de un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa . Después del bypass coronario, todos los pacientes recibieron 5.000 UI de dalteparina abierta hasta la movilización, y se inició el tratamiento a doble ciego unos días antes del alta. Se monitorizó el cumplimiento pidiendo a los pacientes que anotaran todas las inyecciones en diarios y mediante el recuento de las jeringas devueltas no utilizadas en las visitas ambulatorias.

En la población para este estudio, todos los pacientes fueron tratados con una estrategia no invasiva. Por lo tanto, la angiografía coronaria se recomendó sólo en los pacientes con síntomas refractarios o recurrentes, a pesar del tratamiento médico máximo en el hospital, o en los pacientes que presentaban indicaciones de isquemia grave en la prueba de esfuerzo en bicicleta limitada por los síntomas realizada antes del alta.¹⁴ Los criterios de la prueba de esfuerzo para la angiografía y revascularización fueron: depresión del ST ³ 0,3 mV; dolor torácico limitante asociado a una carga de trabajo máxima baja (<90 W en los varones, <70 W en las mujeres) o una caída en la tensión arterial, o la aparición de una elevación del ST sin ondas Q concomitantes precedentes o inversión de la onda T. Durante el seguimiento a largo plazo, se consideraron los procedimientos invasivos para los pacientes que presentaban síntomas discapacitantes, recurrencia de la inestabilidad o reinfarto.

La aspirina se administró a todos los pacientes en el ingreso a una dosis inicial de 300-600 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 75-320 mg una vez al día a continuación. Se administró un b -bloqueador a menos que estuviera contraindicado. Pudieron añadirse nitratos orgánicos y los antagonistas del calcio según fuera necesario. La disminución del colesterol con estatinas, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina para la disfunción ventricular izquierda, y el tratamiento antidiabético agresivo, se administraron conforme a las directrices de tratamiento modernas.

Al ingreso, o como muy tarde en la distribución aleatoria, se analizó localmente la concentración de hemoglobina, fórmula leucocitaria, tiempo de protrombina, creatinina, glucosa, hemoglobina A, si era necesario, los triglicéridos, colesterol, colesterol HDL, y colesterol LDL en las muestras de sangre. Los marcadores bioquímicos de lesión miocárdica se analizaron conforme a las rutinas locales en los episodios nuevos de dolor torácico grave y antes y a las 4-24 horas después de la revascularización. El marcador de lesión miocárdica utilizado con mayor frecuencia fue la masa de CK-MB, pero algunos centros utilizaron la actividad catalítica de las CK, CK-B totales, o ambas. La determinación cuantitativa de la troponina T estaba disponible en la mayoría de los hospitales, y con propósitos de detección selectiva, proporcionamos a todos los centros un test cualitativo de troponina T, la segunda generación de Cardiac-T (Roche-Boehringer-Mannheim, Mannheim, Alemania). En la distribución aleatoria se recogieron muestras de sangre completa y de plasma de todos los pacientes, que se conservaron a –70ºC para un análisis central de troponinas y otros marcadores.

Los pacientes se sometieron a un electrocardiograma convencional de 12 derivaciones en el ingreso, en la distribución aleatoria, en las 24 horas previas a la revascularización, al alta hospitalaria, en las visitas ambulatorias a los 3 meses y 6 meses y bajo cualquier sospecha de angina inestable recurrente o infarto de miocardio. Pedimos a los pacientes sin contraindicaciones o discapacidad física que realizaran una prueba de esfuerzo en bicicleta limitada por los síntomas antes del alta.¹⁴ Todos los electrocardiogramas y los resultados de las pruebas de esfuerzo se enviaron al laboratorio central para su evaluación.

Variable

Dalteparina

(n =1049)

Placebo

(n = 1056)

Edad y sexo

Edad (años) mediana (intervalo)

Varones /Mujeres

67 (37-91)

708(68%)/331(32%)

67 (38-87)

730 (69%)/326(31%)

Factores de riesgo coronario

Hipertensión

Colesterol > 5,5 mmol/L

Fumador actual

Diabetes mellitus

347 (33%)

559 (53%)

263 (25%)

142 (14%)

346 (33%)

612 (57%)

282 (27%)

128 (12%)

Enfermedad cardiaca previa y actual

Infarto de miocardio previo

ACTP previa

IDAC previo

Angina >48h

Dolor torácico en reposo

Depresión del ST a la entrada

Troponina T >0,1 m g/L*

Fracción de eyección ventricular

izquierda >45%†

314 (30%)

40 (4%)

147 (14%)

738 (70%)

857 (82%)

483 (46%)

574 (57%)

119 (14%)

287 (27%)

41 (4%)

137 (13%)

743 (70%)

844 (80%)

523 (50%)

611 (60%)

143 (17%)

Medicación al ingreso antes de la

distribución aleatoria

Aspirina

ß-bloqueadores

Inhibidor de la enzima conversora de

la angiotensina

Antagonistas del calcio

Nitratos de acción prolongada

Diurético

476 (45%)

395 (38%)

148 (14%)

215 (21%)

258 (25%)

199 (19%)

450 (43%)

375 (36%)

130 (12%)

215 (20%)

259 (25%)

215 (20%)

ACTP = Angioplastia coronaria transluminal percutánea; IDAC = Injerto de derivación de arteria coronaria.

*Muestras de sangre para el análisis central de troponina T obtenidas en la distribución aleatoria en 999 y 1015 pacientes. †Conforme al electrocardiograma, medido en 842 y 850 pacientes.

Se definió el infarto de miocardio como la aparición de dos o tres criterios convencionales, dolor torácico típico, registro electrocardiográfico diagnóstico (principalmente de una onda Q nueva), o marcador bioquímico elevado de lesión miocárdica, conforme a las siguientes definiciones. Para el infarto de miocardio sin intervención: concentración de la masa de CK-MB mayor que el límite diagnóstico del hospital local para el infarto de miocardio en una determinación; actividad catalítica de CK, CK-B o CK-MB mayor que el límite local en dos determinaciones consecutivas; o actividad catalítica de CK, CK-B, o CK-MB mayor del doble del límite local en una determinación. Para el infarto de miocardio en relación con la intervención coronaria percutánea: masa de CK-MB de 1-5 veces el límite diagnóstico del hospital local para el infarto de miocardio en una determinación; la actividad catalítica de CK, CK-B, o CK-MB en una determinación tres veces superior al límite local; o la actividad catalítica de CK, CK-B o CK-MB en dos determinaciones de 1-5 veces el límite local. Utilizamos sólo las ondas Q nuevas para el diagnóstico del infarto de miocardio en asociación con los injertos de derivación de arteria coronaria. Recomendamos que se establezcan las causas de la muerte a través de la autopsia. Todas las muertes descritas, infartos de miocardio, marcadores bioquímicos elevados en relación con los procedimientos de intervención coronaria percutánea y las ondas Q nuevas descritas por el laboratorio central se adjudicaron mediante un comité de variables independiente enmascarado respecto al estado de tratamiento de los pacientes.

Definimos los acontecimientos adversos graves como los amenazantes para la vida o que dan lugar a muerte o a una estancia hospitalaria nueva o a largo plazo, discapacidad o que requieren la intervención para evitar una lesión permanente. Las principales variables de seguridad fueron hemorragia, trombocitopenia y reacciones alérgicas. Un acontecimiento hemorrágico mayor se definió como el cumplimiento de cómo mínimo uno de los siguientes: conduce a la muerte, intracraneal, requiere una transfusión sanguínea, un descenso en la hemoglobina de 40 g/L o más, con independencia de los síntomas; descenso en la hemoglobina en más de 20 g/L asociada con síntomas de sangrado. Otros episodios hemorrágicos se clasificaron como menores. La aparición de variables de seguridad mayores se monitorizó continuamente por un comité independiente de datos y de monitorización de la seguridad.

La variable principal fue un compuesto de muerte e infarto de miocardio durante el período de tratamiento a doble ciego. Además, se evaluaron los mismos acontecimientos y la necesidad de revascularización durante todo el período de tratamiento. Las variables principales se controlaron a lo largo del tiempo por los análisis de eficacia, con análisis adicionales realizados a los 1 y 6 meses. También evaluamos la influencia de la medicación distribuida aleatoriamente en subgrupos predefinidos basados en la edad, sexo, hipertensión, tabaquismo, infarto de miocardio previo, historia de angina, depresión del ST en el electrocardiograma a la entrada y la concentración de troponina T de 0,1 m g/L o más. Los efectos del tratamiento en la calidad de vida y los costes en la salud también se monitorizaron y se describirán por separado.

Nos aseguramos de la calidad de los datos mediante la verificación continua de las fuentes de datos de todos los cuadernos de recogida de datos mediante monitores externos contratados por la empresa patrocinadora. Todos los acontecimientos cardiacos (variables de eficacia) y los acontecimientos adversos también se enviaron continuamente desde los centros al comité de monitorización de la seguridad y de los datos. El estudio cumplió la Declaración de Helsinki y todos los comités de ética locales aprobaron el protocolo.

Nuestra hipótesis fue que habría un descenso relativo del 35% en la variable principal del compuesto con una tasa de acontecimientos con placebo del 10% en el período de tratamiento a doble ciego. Por lo tanto, fue necesario el reclutamiento de 2100 pacientes en el período de tratamiento a doble ciego para alcanzar un poder del 80% con 2a =0,05.

Realizamos los análisis estadísticos según el principio por intención de tratar. El análisis de eficacia principal incluyó a los pacientes que habían recibido como mínimo una inyección de tratamiento a doble ciego y sólo los acontecimientos ocurridos desde el inicio del período a doble ciego hasta la visita a los 3 meses. Los análisis de las variables principal y otras variables también se realizaron durante el período de estudio total y en los subgrupos predefinidos. Las variables de seguridad se evaluaron en todos los pacientes que recibieron como mínimo una dosis del tratamiento con dalteparina de marcaje abierto o a doble ciego. Utilizamos el análisis de Mantel-Haenszel X² para probar la significación del grado total de asociación. Los análisis de eficacia fueron estimaciones puntuales incluyendo sólo a los pacientes con un acontecimiento adjudicado o con ausencia registrada del acontecimiento evaluado hasta como mínimo 85 días y 170 días de seguimiento con respecto al resultado del día 90 y del día 180, respectivamente. Los gráficos de los cálculos de Kaplan-Meier de la función de supervivencia se utilizaron sin pruebas estadísticas. El procesamiento de los datos y los análisis estadísticos fueron realizados independientemente en el Departamento de Bioestadística y Manejo de Datos, de Pharmacia and Upjohn, Suecia, y por los investigadores coordinadores con SAS versión 6.12 y SPSS versión 9.0, respectivamente.

Se incluyeron 2267 pacientes en esta parte del ensayo FRISC II (figura 2, tabla 1). De estos pacientes, 1235 constituyeron la parte no invasiva de la distribución aleatoria invasiva y no invasiva, 666 presentaban contraindicaciones para el tratamiento y 366 fueron incluidos después del final del reclutamiento en la comparación invasiva y no invasiva. Durante el tratamiento abierto con dalteparina, 162 pacientes fueron retirados debido a: petición del paciente (63), acontecimientos adversos (52), muerte (16) y otras razones (31). Por lo tanto, 2015 pacientes distribuidos aleatoriamente entraron en el período de tratamiento a doble ciego.

Las características basales no difirieron significativamente entre los dos grupos (tabla 1). La mayoría de los pacientes tenía un alto riesgo de acontecimientos futuros, según lo indicado por el dolor torácico, las concentraciones elevadas de troponina T, y la depresión del segmento ST en el electrocardiograma en reposo realizado a la entrada en el estudio.

Variable

Dalteparina

(n = 1049)

Placebo

(n = 1056)

Razón de riesgo

(IC 95%)

1 mes

Muerte e IM

32 (3,1%)

61 (5,9%)

0,53 (0,35-0,80)

0,002

3 meses

Muerte e IM

Muerte

Muerte cardiaca

70 (6,7%)

14 (1,3%)

9 (0,9%)

85 (8,0%)

17 (1,6%)

16 (1,5%)

0,81 (0,60-1,10)

0,17

A los 3 meses, hubo un descenso relativo del 19,0% y absoluto del 1,3% no significativos en la variable principal del compuesto muerte e infarto de miocardio en el grupo de dalteparina. Sin embargo, hubo un descenso relativo del 47,0% y absoluto del 2,8% significativos en la muerte y el infarto de miocardio a los 30 días, que aún era evidente a los 60 días (tabla 2, figura 3).

Figura 3: Probabilidad de muerte o infarto de miocardio en los grupos de dalteparina o placebo durante el período de tratamiento a doble ciego

En la cohorte total aleatoria, incluyendo los períodos de tratamiento abierto y a doble ciego, también hubo un descenso no significativo en la muerte y el infarto de miocardio a los 3 meses (tabla 3, figura 4). Sin embargo, al mismo tiempo hubo un descenso significativo absoluto del 4,3% y relativo del 13,0% en el triple compuesto de muerte, infarto de miocardio o revascularización (tabla 3, figura 5). Durante el primer mes hubo descensos significativos de la variable doble (6,2% frente al 8,4%) y triple (19,4% frente al 25,6%) en el grupo con dalteparina. No hubo diferencias significativas a los 6 meses.

Variable

Dalteparina

(n = 1129)

Placebo

(n = 1121)

Razón de riesgo

(IC 95%)

1 mes

Muerte, IM o ambos

Muerte, IM o revascularización

70 (6,2%)

220 (19,5%)

95 (8,4%)

288 (25,7%)

0,73 (0,54-0,99)

0,76 (0,65-0,89)

0,048

0,001

3 meses

Muerte, IM o ambos

Muerte, IM o revascularización

113 (10,0%)

328 (29,1%)

126 (11,2%)

374 (33,4%)

0,89 (0,70-1,13)

0,87 (0,77-0,99)

0,34

0,031

6 meses*

Muerte, IM, o ambos

Muerte, IM o revascularización

148 (13,3%)

428 (38,4%)

145 (13,1%)

440 (39,9%)

1,01 (0,82-1,25)

0,96 (0,87-1,07)

0,93

0,50

Figura 4: Probabilidad de muerte o infarto de miocardio en los grupos de dalteparina o placebo durante el período de tratamiento total

Parece que hubo una respuesta heterogénea al tratamiento en relación con las concentraciones de troponina T a la entrada (tabla 4). Los pacientes con concentraciones de troponina T elevadas mostraron un descenso relativo del 30,0% y absoluto del 2,7% en la muerte o el infarto de miocardio a los 3 meses (p=0,07), mientras que los pacientes con las concentraciones normales de troponina T parece que no tuvieron efectos con el tratamiento con dalteparina a largo plazo. En los otros subgrupos, basados en las características clínicas y el electrocardiograma a la entrada, hubo una respuesta homogénea al tratamiento.

No hubo efectos beneficiosos en los síntomas de la angina con el tratamiento con dalteparina. Tampoco hubo diferencias en los efectos en la medicación antianginosa u otras medicaciones comunes entre la dalteparina o el placebo.

Figura 5: Probabilidad de la variable triple de muerte, infarto de miocardio o revascularización en los grupos de dalteparina y placebo durante el período de tratamiento total.

Variable

Dalteparina

Placebo

Razón de riesgos

(IC 95%)

Mujeres (341/326)

Hombres (708/730)

Edad < 65 años (431/442)

Edad > 56 años (618/614)

Fumador (263/282)

No fumador (786/773)

Sin IM previo (735/769)

IM previo (314/287)

Sin depresión ST en el ECG (537/511)

Con depresión ST en el ECG (485/523)

Troponina T <0,1 m g/L (425/404)*

Troponina T> 0,1 m g/L (574/611)

16 (4,7%)

54 (7,6%)

18 (4,2%)

52 (8,4%)

6 (2,3%)

64 (8,1%)

39 (5,3%)

31 (9,9%)

25 (4,7%)

41 (8,5%)

26 (6,1%)

38 (6,6%)

20 (6,1%)

65 (8,9%)

22 (5,0%)

63 (10,3%)

13 (4,6%)

72 (9,3%)

47 (6,1%)

38 (13,2%)

32 (6,3%)

50 (9,6%)

26 (6,4%)

57 (9,3%)

0,77 (0,41-1,45)

0,83 (0,59-1,17)

0,83 (0,45-1,53)

0,79 (0,56-1,12)

0,48 (0,19-1,23)

0,86 (0,62-1,18)

0,85 (0,58-1,28)

0,74 (0,47-1,15)

0,74 (0,45-1,23)

0,84 (0,57-1,25)

0,92 (0,54-1,55)

0,70 (0,47-1,03)

*Concentración en las muestras de plasma obtenidas en la distribución aleatoria.

Tabla 4: Muerte, infarto de miocardio o ambos en subgrupos predefinidos en el período de tratamiento a doble ciego

Durante el tratamiento abierto con dalteparina, las tasas para las variables de la seguridad fueron del 0,9% para los episodios hemorrágicos mayores; 5,8% para los episodios hemorrágicos menores; 0,2% (n=5) para los ictus, de los cuales uno fue hemorrágico; 0,2% para la trombocitopenia y 0,3% para las reacciones alérgicas. Durante el tratamiento a doble ciego hubo un riesgo elevado de episodios hemorrágicos mayores en el grupo dalteparina comparado con el grupo placebo. Las hemorragias menores fueron más comunes en el grupo dalteparina que el grupo placebo. La tasa de ictus totales no difirió entre los grupos de tratamiento. Una tasa mayor de ictus hemorrágicos en el grupo de dalteparina estuvo compensada por una tasa mayor de otros ictus en el grupo de placebo (tabla 5). El tratamiento con dalteparina a largo plazo no estuvo asociado con ningún riesgo aumentado de trombocitopenia, reacciones alérgicas, o fracturas.

La duración media del tratamiento abierto con dalteparina fue de 6 días (intervalo de 1-36). La duración del tratamiento a doble ciego fue similar en los grupos de dalteparina y placebo, 87 días (1-117) y 88 días (1-110), respectivamente.

Variable

Dalteparina

(n =1049)

Placebo

(n = 1056)

Episodios hemorrágicos

Mayores (1038/1046)

Menores (1037/1046)

34 (3,3%)

238 (23,0%)

16 (1,5%)

88 (8,4%)

Ictus

Ictus total

Ictus hemorrágico

Otros ictus

11 (1,0%)

8 (0,8%)

3 (0,2%)

8 (0,8%)

Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100x10⁶/L)

5 (0,5%)

Reacciones alérgicas (1036/1046)

24 (2,3%)

19 (1,8%)

Los números en paréntesis muestran los pacientes evaluados en los grupos invasivos y no invasivos si son diferentes del total en su grupo respectivo.

En el ensayo FRISC II participaron principalmente pacientes con alto riesgo de acontecimientos posteriores (basado en la aparición de dolor torácico en reposo, concentraciones elevadas de troponina T y depresión del ST en el electrocardiograma de entrada en la mayoría de los pacientes).^15,16 La dosis diaria dos veces al día de dalteparina ajustada al peso corporal y la edad se basó en las experiencias previas de la eficacia clínica, los riesgos de hemorragia y las concentraciones de anti-Xa en el ensayo FRISC.¹⁷ También basamos la duración del tratamiento en las experiencias de FRISC, que mostraron un riesgo permanente de nuevos acontecimientos a las 6 semanas del tratamiento con dalteparina,¹⁷ y en las observaciones de un riesgo elevado persistente de nuevos acontecimientos durante varios meses después en otros ensayos.^1-3,7-10

La continuación del tratamiento con dalteparina dos veces al día no proporcionó un descenso significativo en la muerte y el infarto de miocardio a los 3 meses, pero hubo un descenso significativo durante los primeros meses del tratamiento. El efecto protector del tratamiento con dalteparina a largo plazo estuvo respaldado también por un descenso significativo en la variable triple de muerte, infarto de miocardio y revascularización en el período de tratamiento total. Previamente, se ha observado un efecto beneficioso mediante la continuación con la anticoagulación además de aspirina en los pacientes con índices normalizados internacionales dentro de los límites terapéuticos en el ensayo piloto OASIS.¹⁸ Sin embargo, los presentes resultados están de algún modo en disonancia con los datos preliminares del ensayo TIMI-11B, que asignó aleatoriamente 3910 pacientes con enfermedad coronaria inestable a la heparina de bajo peso molecular enoxaparina, o a una infusión de heparina estándar.¹⁹En ese ensayo, no se observaron beneficios adicionales mediante la continuación con enoxaparina durante 40 días en comparación con el placebo, según lo evaluado en el 60% de los pacientes. Las diferencias en los resultados entre el ensayo TIMI-11B y nuestro ensayo podrían explicarse mediante las diferencias en la dosificación así como también mediante la mayor tasa de procedimientos invasivos precoces y la ausencia de continuación con el tratamiento a largo plazo asignado aleatoriamente en los pacientes de mayor riesgo en el ensayo TIMI-11B.¹⁹ Nuestros resultados también difieren de los resultados preliminares de los del ensayo FRAX.I.S²⁰, en el que 2317 pacientes con enfermedad coronaria inestable fueron distribuidos aleatoriamente a 14 días ó 6 días de tratamiento controlado con placebo con la heparina de bajo peso molecular nadroparina, sin beneficios de los 8 días de tratamiento adicional. Sin embargo, el número de acontecimientos entre los días 6 y 14 fue bajo (5%) y, por lo tanto, el poder para mostrar cualquier beneficio estaba limitado. Incluso estos resultados discrepantes podrían sin embargo estar influenciados por las diferencias en las dosis seleccionadas o en las poblaciones diana.

En nuestro ensayo, los efectos protectores de la dalteparina a largo plazo parecieron estar limitados principalmente a los pacientes con concentraciones elevadas de troponina T (³ 0,1 ug/L), quienes constituían el 60% de la población en estudio. Estos hallazgos están en consonancia con el descenso adicional en la tasa de acontecimientos obtenida durante el tratamiento a largo plazo de 35 días³ con dalteparina una vez al día después de la fase aguda en los pacientes con troponina T positiva en el ensayo FRISC.¹³ Para otros subgrupos, los resultados fueron homogéneos. Por lo tanto, los hallazgos de una eficacia menor en los varones que en las mujeres y en los fumadores que en los no fumadores, mostrados en el ensayo FRISC, no se observaron en el presente estudio. Esta discrepancia podría estar relacionada con la diferencia en las pautas de dosificación (es decir, la mayor dosis dos veces al día y el ajuste al peso corporal y el sexo durante el tratamiento a largo plazo en el presente ensayo en comparación con la dosis única diaria estándar en el ensayo FRISC). No hubo indicaciones de una reactivación al cambiar la dosis en el presente estudio en contraste con el ensayo FRISC, lo cual también podría estar relacionado con las diferencias en las pautas de dosificación.

Las razones del efecto decreciente del tratamiento durante las últimas 6 semanas del tratamiento con dalteparina no están claras. No pudimos explicar el cambio en el efecto mediante las diferencias en los procedimientos de revascularización (datos no mostrados). El proceso trombótico puede haber estado influenciado posiblemente por los anticoagulantes sólo durante los primeros 1-2 meses después del acontecimiento agudo. Sin embargo, la mayor tasa de acontecimientos en el grupo dalteparina que en el grupo placebo, durante el tercer mes y después del final del tratamiento, sugiere que los pacientes con lesiones coronarias restantes tienen un riesgo aumentado de acontecimientos trombóticos después de varios meses. El mayor número de acontecimientos después del final del tratamiento con heparina de bajo peso molecular a largo plazo se corresponde con observaciones similares después de la suspensión de los anticoagulantes orales.^21,22 La suspensión prematura del tratamiento, registrada en alrededor del 20% de los pacientes, podría haber conducido a un riesgo aumentado de nuevos acontecimientos en el grupo tratado con dalteparina. Además, no pueden excluirse las dificultades no descritas en el cumplimiento diario con las inyecciones subcutáneas programadas. Futuros análisis de la actividad anti-Xa, de la actividad de la coagulación y otros marcadores bioquímicos arrojarán más luz sobre los mecanismos detrás del efecto disminuido del tratamiento durante el último mes y al final del tratamiento.

Al igual que en otros ensayos,^19,20 mostramos un riesgo elevado de episodios hemorrágicos durante el tratamiento a largo plazo con heparinas de bajo peso molecular en combinación con la aspirina. Sin embargo, el beneficio precoz en la muerte y el infarto de miocardio, especialmente en los pacientes con troponina positiva, pesará más que el riesgo aumentado de hemorragia durante este tiempo.

El IC permite una mejoría del 40% así como también un deterioro del 10% en la tasa de muerte y de infarto de miocardio a los 90 días. Sin embargo, basado en el desarrollo de las tasas de acontecimientos con el tiempo, es poco probable que una mayor muestra de pacientes alterara las conclusiones principales y las consecuencias clínicas.

En la enfermedad coronaria inestable, el tratamiento a largo plazo con dalteparina además de aspirina, disminuye el riesgo de muerte, infarto de miocardio y la necesidad de revascularización, como mínimo durante el primer mes de la terapia. Los beneficios iniciales no se mantienen durante el seguimiento a largo plazo si se maneja a los pacientes con una estrategia de tratamiento no invasiva. Sin embargo, según lo mostrado en el artículo adjunto (véase la página 708),²³ después de un procedimiento invasivo, el riesgo de nuevos acontecimientos cardiacos es bajo en los pacientes que han sido tratados previamente con dalteparina. Por lo tanto, en los pacientes clínicamente estables con enfermedad coronaria inestable, los efectos protectores precoces del tratamiento continuado con dalteparina pueden utilizarse para disminuir el riesgo de futuros acontecimientos cardiacos durante la espera de una evaluación invasiva y, si es apropiado, de una revascularización.

Este estudio estuvo financiado y organizado en colaboración con Pharmacia and Upjohn, Suecia. La organización del proyecto en el grupo de investigación estuvo respaldada por la Swedish Heart-Lung Foundation (Asociación Nacional Sueca contra enfermedades de pulmón y corazón). Damos las gracias a los pacientes y a las enfermeras de investigación, monitores, investigadores, coordinadores, laboratorios centrales, comité de variables y comité de monitorización de la seguridad de los datos.

Comité directivo y redactor- L Wallentin, Uppsala (presidente), E Swahn, Linköping (copresidente); F Kontny, Oslo; S Husted, Aarhus; B Lagerqvist, Upsala (presidente del comité de procedimientos invasivos), Elisabeth Stahle, Uppsala (copresidente del comité de procedimientos invasivos)..

Otros miembros del comité directivo: J D Nielsen, Hellerup, M Dellborg, Göteborg, O Geiran, Oslo, P Grande, Copenhagen, J Hulting Stöckolm, J Kyst-Madsen, Copenhagen, J-E Nordrehaug, Bergen, U Näslund, Umea, H Pilegaard, Arahus, A Rollag, Nordbyhagen, T Toftegaard, Nielsen, Aarthus, H Saetre, Falun, Agneta Siegbahn, Uppsala, H Ohlin, Lund.

Otros miembros del comité de procedimientos invasivos: M Arbeus, Örebro, H Bylund, Stökholm, L Ekström, Göteborg, P Erikson, Umea, O Geiran, Osolo, A Holmgren, Umea, T Kellerth, Örebro, J Kyst-Madsen, Copemhagen, D Lindblom, Huddinge, B Lindvall, Huddinge, J Nordrehaug, Bergen, H Pilegaard, Aarhus, K Radegran, Stöckholm, I Sjoren, Falun, G Stenport, Linköping, E Stahl, Lund, B Svane, Eskistuma, R Svedjeholm, Linköping, T Toftegaard-Nielsen, Aarhus, S Y-Hassan, Eskilstuna.

Comité de adjudicación de variables independientes: U Näslund, Umea (presidente), S Persson, Malmö, K-A Jacobson Umea, K Thygesen, Aarhus, G von der Lippe, Bergen.

Comité de monitorización de datos y de seguridad: D Julian, London (presidente), M Bertrand, Lille, H Wedel Göteborg.

Laboratorio central de pruebas de esfuerzo y ECG: B Andrén, E Diderholm, G Frostfeldt, T Jernberg, Uppsala.

Laboratorio central de monitorización de la isquemia: M Delborg, P Abrahamsson, Göteborg, B Lindahl, T Jernberg, Uppsala.

Laboratorio central para muestras sanguíneas y análisis bioquímicos: A Siegbahn, P Venge, Uppsala.

Análisis de calidad de vida y de rentabilidad: E Swahn, M Janzon, Linköping.

Enfermeras principales en la organización de enfermeras de investigación: E. Logander, Linköping, E Svensson, G Lindström, G Alsjö, M Gulin, Uppsala.

Pharmacia and Upjohn: G Setterberg, Stöckolm, L Wikstrom, Stöckholm, I M Andersen, Copenhagen, T Seim, Oslo.

Centros participantes:
Västerås: S Bandh, A Fröjdh, M Rolandsson. Linköping: E Swahn, M Janzon, N-E Nielsen, E Logander. Upsala: E Diderholm, T Jernberg, G Frostfeld, B Lindahl, G Lindström, E Svensson, G Alsjö. Falun: G Ahlberg, H Saetre, E Pihl. Jönköping: J-E Karlsson, C Ambrée. Skövde: B-E Krostenson, B Norell. Lund: H Ölin, G Dahl. Stockholm: J Hulting, G Wedeen. Eksjö: J O Magnusson, S Ekdahl, Y Pantzaar. Kalmar: F Landgreen, B Holmgren, S Rydén, E Bjurling. Göteborg: M Dellborg, P Abrahamsson, A-M Svensson, T Wolmeryd. Umeà: U Näslund, C Sundholm. Västervik: B Sinnerstad, C Johansson. Oslo: A Nesvold. Herning: D Dalsgaard. Motala: P Ahlström, S-AB Gustafsson. Norrköping: S-À Falk, B-M Ljungman. Oskarsham: J Perk, B Lennartsson. Lidköping: M Peterson, K Fabiansson. Mölndal: M Risenfors, J Mooddh. Eskildtunba: S-Y Hassam, A Stejna, M Johansson. Värnamo: S Thorsén. K Ekberg. Randers: A Thomassen. Arhus C: S Husted; Köping: P Nicol, G-B Eriksson. Gävle-Sandviken: G Gustafsson, E Sjölund. Stavanger: L Woie. Karlstad: C Ábjörn, K Pollack. Holstebro: H Ulriksen. Bergen: R Fanebust, T Hovstad. Östersund: O Lövheim, K Tverfjell. Nordbyhagen: A Rollag. horsens: E Vigholt; Efagersta: H Nilsson, H Hagman. Arendal: T Gundersen. Mora: J Nyman, B Fjestad, S Östberg, Ljungby: P-À Johansson, K Svensson. Stockholm: P Tomwall, K Höglund. Danderyd: T Kahan, A Broman. Bollnäs: E Hammarström, L Carling, Áström, B Albertsson. Ludvika: A Hedman, J-E Frisell, M Sandström. Piteà: A Zingmark, g Lundström. Skien: D Torvik. Hamar: J Haerem. Fredriksberg: P Hildebrandt. Hvidovre: G B Jensen. Skellefreá: K Boman, A áström. Árhus N: T Nielsen. öbRERO: b Ryttberg, K Björkman-Thofeldt. Fredrikstad: O Brubakk, T Holm. Köpenhamn NV: J F Hansen. Elverum: T Indrebo. Köperhamn ó: P Grande. Köpenhamn S: H Nielsen. Gävle-Sandviken: H Brodersson, L Svennberg, M von Holst. Silkeborg: F Romer. Halden: N T Granfeldt. Skene: B Bartholdosn, A Andersson.