ENSAYOS CLÍNICOS

TRATAMIENTO COM WARFARINA A BAJA INTENSIDAD Y A LARGO PLAZO PARA PREVENIR TROMBOEMBOLISMO VENESO RECURRENTE

Long-Term, Low-Intensity Warfarin Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism

Paul M Ridker, M.D., Samuel Z. Goldhaber, M.D., Ellie Danielson, M.I.A., Yves Rosenberg, M.D., Charles S. Eby, M.D., Steven R. Deitcher, M.D., Mary Cushman, M.D., Stephan Moll, M.D., Craig M. Kessler, M.D., C. Gregory Elliott, M.D., Rolf Paulson, M.D., Turnly Wong, M.D., Kenneth A. Bauer, M.D., Bruce A. Schwartz, M.D., Joseph P. Miletich, M.D., Henri Bounameaux, M.D., Robert J. Glynn, Sc.D., for the PREVENT Investigators

From the Center for Cardiovascular Disease Prevention and the Divisions of Preventive Medicine and Cardiology, Brigham and Women ’s Hospital and Harvard Medical School,Boston (P.M.R.,S.Z.G.,E.D.,R.J.G.); the National Institutes of Health,Bethesda, Md.(Y.R.);Washington University, St.Louis (C.S.E.,J.P.M.);the Cleveland Clinic Foundation, Cleveland (S.R.D.);the University of Vermont,Burlington (M.C.);the University of North Carolina, Chapel Hill (S.M.); Georgetown University Medical Center Washington,D.C.(C.M.K.);LDS Hospital, Salt Lake City (C.G.E.); Altru Research Clinic, Grand Forks,N.D.(R.P.);St. Boniface General Hospital, Winnipeg,Man.,Canada (T.W.);Beth Israel Deaconess Medical Center,Boston (K.A.B.);Midwest Pulmonary Consultants,Kansas City,Mo.(B.A.S.);and the University Hospitals of Geneva, Geneva (H.B.).

Background Standard therapy to prevent recurrent venous thromboembolism includes 3 to 12 months of treatment with full-dose warfarin with a target international normalized ratio (INR) between 2.0 and 3.0. However, for long-term management, no therapeutic agent has shown an acceptable benefit-to-risk ratio.

Methods Patients with idiopathic venous thromboembolism who had received full-dose anticoagulation therapy for a median of 6.5 months were randomly assigned to placebo or low-intensity warfarin (target INR, 1.5 to 2.0). Participants were followed for recurrent venous thromboembolism, major hemorrhage, and death.

Results The trial was terminated early after 508 patients had undergone randomization and had been followed for up to 4.3 years (mean, 2.1). Of 253 patients assigned to placebo, 37 had recurrent venous thromboembolism (7.2 per 100 person-years), as compared with 14 of 255 patients assigned to low-intensity warfarin (2.6 per 100 person-years), a risk reduction of 64 percent (hazard ratio, 0.36 [95 percent confidence interval, 0.19 to 0.67]; P<0.001). Risk reductions were similar for all subgroups, including those with and those without inherited thrombophilia. Major hemorrhage occurred in two patients assigned to placebo and five assigned to low-intensity warfarin (P=0.25). Eight patients in the placebo group and four in the group assigned to low-intensity warfarin died (P=0.26). Low-intensity warfarin was thus associated with a 48 percent reduction in the composite end point of recurrent venous thromboembolism, major hemorrhage, or death. According to per-protocol and as-treated analyses, the reduction in the risk of recurrent venous thromboembolism was between 76 and 81 percent.

Conclusions Long-term, low-intensity warfarin therapy is a highly effective method of preventing recurrent venous thromboembolism.

N Engl J Med 2003;348.

Notice: Because of its potential therapeutic implications, this article, as well as a related editorial, was published at www.nejm.org on February 24, 2003. The article and editorial will appear in the April 10, 2003, issue of the Journal.

Publicación: New England Journal of Medicine, Volumen 348;:15 - Abril 10, 2003

Antecedentes: El tratamiento estándar en la prevención en la prevención de tromboembolismo venosos recurrente incluye de 3 a 12 meses de tratamiento con Warfarina a dosis completa para mantener un INR entre 2 y 3. Sin embargo el tratamiento a largo plazo sin un agente terapéutico ha mostrado una aceptable relación riesgo beneficio.

Objetivo: Probar la hipótesis que un tratamiento a largo plazo con warfarina y a dosis baja para mantener un INR entre 1.5 y 2 puede ser un método seguro y eficaz en la reducción del riesgo de tromboembolismo venosos recurrente en pacientes que han tenido trombosis venosa idiopática previa.

Diseño: Ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico. Empezó en 1998 y fue suspendido tempranamente.

Desenlace: Eventos tromboembólicos recurrentes: trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar,. Además un desenlace de seguridad: Incidencia de sangrado mayor (aquel sangrado que requirió hospitalización o transfusión).

Métodos: Se incluyeron pacientes con tromboembolismo venosos idiopático quienes recibieron dosis completa de anticoagulacion durante una media de 6.5 meses de seguimiento y se asignaron a grupo placebo o a medición de INR entre 1.5 a 2.0.

Resultados:

1. Este estudio fue suspendido tempranamente después al completar 508 pacientes que fueron seguidos en promedio 2.3 años, 253 pacientes se asignaron al grupo placebo.
2. En el grupo placebo, el desenlace de tromboembolismo venoso recurrente se presentó en 37 pacientes (7.2 por 100 años-persona), mientras que en el grupo asignado a mantenimiento de INR entre 1.5-2.0 tan solo hubo 14 casos (2.6 por 100 años persona), con un areducción del riesgo del 64% (HR 0.36 IC95% 0.19-0.67, p<0.001)
3. Las reducciones de riesgo fueron similares en todos los subgrupos, incluyendo los que tenían antecedente de trombofilia. En el desenlace compuesto de muerte, tromboembolismo venoso recurrente y sangrado mayor hubo 41 eventos en el grupo placebo vs 22 en el grupo estudio (HR 0.52, IC95%0.31-0.87, p<0.01)
4. En cuanto a la incidencia de sangrado mayor, ocurrió en 2 pacientes del grupo placebo y en 5 del grup INR 1.5-2.0 (p=0.25), pero hubo más eventos de sangrado menor en el grupo estudio:60 vs 34 en el grupo placebo (HR 1.92, 1.26-2.93, p=0.002)
5. El evento muerte se presentó e 8 pacientes del grupo placebo y en 4 del grupo de estudio (p=0.26).
6. De acuerdo al protocolo de estudio, la reducción del riesgo de tromboembolismo venoso recurrente fue entre el 76 y 81%.

Interpretación: A largo plazo, el tratamiento con Warfarina y a baja intensidad es altamente efectiva en la prevención del tromboembolismo venoso recurrente.

Comentario: Dadas las implicaciones terapéuticas potenciales, este artículo fue publicado online 45 días antes de su publicación oficial