ENSAYOS CLÍNICOS
ENSAYOS CLÍNICOS PRESENTADOS EN LA 49th ANNUAL SCIENTIFIC
SESSION DEL AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY (Anaheim, marzo de 2000)
Joaquín J. Alonsoa. Julián P. Villacastína.
Xavier Boschb.
a Editor asociado de la REVISTA ESPAÑOLA DE CARDIOLOGÍA.
b Editor Jefe de la REVISTA ESPAÑOLA DE CARDIOLOGÍA.
(Rev Esp Cardiol 2000; 53: 648 - 662)
Estudio PENTALYSE: SR9010A/ORG31540, un nuevo pentasacárido,
como tratamiento asociado a la fibrinólisis en el infarto agudo de
miocardio con elevación del ST
Presentado por el Dr. Patrick K. Coussement (Leuven, Bélgica).
Objetivos
El SR9010A/ORG31540 es un pentasacárido
que inhibe selectivamente el factor Xa y produce una inhibición de
la trombina dosis-dependiente. El objetivo de este estudio fue evaluar la
seguridad y tolerabilidad de este nuevo pentasacárido en combinación
con el rt-PA y la aspirina en pacientes con infarto agudo de miocardio, así
como determinar el porcentaje de pacientes con flujo TIMI 3 en la arteria
relacionada con el infarto a los 90 minutos y a los 6 días, y el efecto
de este nuevo fármaco sobre los eventos clínicos y los parámetros
de coagulación. El objetivo principal fue la incidencia del evento
combinado formado por el desarrollo de hemorragia intracraneal y transfusión
a los 30 días. Los objetivos secundarios fueron la frecuencia de flujo
normal (TIMI 3) a los 90 minutos y 6 días y los eventos clínicos
a los 30 días.
Métodos
Ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo.
Se incluyeron 333 pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación
del ST. Fueron tratados con rt-PA y aspirina, y posteriormente aleatorizados
a tratamiento convencional con heparina no fraccionada durante 48-72 horas
o a la administración del pentasacárido a 4, 8 o 12 mg subcutáneos
diarios durante 5 días, salvo la primera dosis que se administró
de forma intravenosa.
Resultados
La tasa de pacientes con flujo TIMI 3 fue similar
en los pacientes tratados de forma convencional (68%) que en los tratados
con SR9010A/ORG31540 (64%; p = 0,595) a los 90 minutos y a los 6 días
(88 frente al 79%, respectivamente; p = 0,177). No hubo diferencias significativas
en la incidencia de eventos cardíacos mayores a los 30 días,
aunque se observó una tendencia a necesitar menos revascularizaciones
urgentes en el grupo tratado con SR9010A/ORG31540 (38,6 frente al 51,2%; p
= 0,054). La incidencia del evento combinado (hemorragia intracraneal y necesidad
de transfusión) fue también similar (6,3% frente al 7,1%).
Conclusiones
1. La administración asociada a la terapia
fibrinolítica estándar de un pentasacárido de síntesis
en los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del ST
resulta en una tasa similar de flujo TIMI 3 a los 90 minutos y en una tendencia
a una tasa superior a los 6 días.
2. El tratamiento con el pentasacárido de síntesis asociado
la terapia fibrinolítica administrada en este estudio parece ser seguro,
sin observarse un exceso de hemorragias. La incidencia de eventos cardíacos
a 30 días fue similar con ambos tratamientos, aunque se observa una
tendencia a disminuir la necesidad de revascularizaciones urgentes en los
tratados con el pentasacárido.
Estudio HART-II: ensayo aleatorio controlado
con placebo sobre la utilización de heparina de bajo peso molecular
junto a trombólisis con t-PA y aspirina en pacientes con infarto agudo
de miocardio
Presentado por el Dr. Allan Ross (Washington,
DC, EE.UU.).
Objetivos
Comparar la utilización como tratamiento
coadyuvante a la fibrinólisis de una heparina de bajo peso molecular
(enoxaparina) con la heparina no fraccionada en pacientes con infarto agudo
de miocardio con elevación del ST. El objetivo principal del estudio
fue evaluar la permeabilidad a los 90 minutos de la arteria relacionada con
el infarto y los objetivos secundarios la permeabilidad a los 5-7 días
y marcadores de seguridad.
Métodos
Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico
e internacional, doble ciego y controlado. Se incluyeron 400 pacientes con
infarto agudo de miocardio con elevación del ST y menos de 12 horas
de evolución desde el inicio del dolor. Se les administraron 100 mg
de t-PA y aspirina y luego fueron aleatorizados a recibir infusión
continua intravenosa de heparina no fraccionada (bolo de 5.000 U o 4.000 U
si el paso era inferior a 67 kg, seguido de infusión continua 15 U/kg/hora
durante 72 horas ajustando por el TTPa) o enoxaparina (30 mg i.v. en bolo
seguido de 1 mg/kg cada 12 horas de forma subcutánea). Las características
de los pacientes incluidos en cada grupo fueron similares y el tiempo medio
entre el inicio del dolor y el tratamiento estuvo por debajo de las 3,5 horas
en cada grupo.
Resultados
La permeabilidad de la arteria (flujo TIMI
2 o 3) a los 90 minutos mostraba una tendencia no significativa a ser superior
en los pacientes tratados con enoxaparina (80,1% frente al 75,1%) a expensas
fundamentalmente de los pacientes que consiguieron un flujo TIMI 3 (enoxaparina:
52,9% y heparina no fraccionada: 47,6%). La tasa de reoclusión a la
semana tendió también a ser inferior en los tratados con enoxaparina
(5,9 frente al 9,8%). No hubo diferencias significativas en la incidencia
de hemorragias intracraneales (1% en ambos grupos) o de transfusiones (5,6%
en enoxaparina y 7,1% en heparina no fraccionada), en la mortalidad (5% en
ambos grupos a 30 días), ni en la necesidad de intervenciones coronarias
urgentes.
Conclusiones
1. La permeabilidad de la arteria relacionada
con el infarto en los pacientes tratados con enoxaparina fue similar a la
obtenida con heparina no fraccionada, observándose una tendencia a
una mayor permeabilidad y a una menor tasa de reoclusión en los pacientes
que recibieron enoxaparina.
2. La incidencia de eventos cardíacos y hemorrágicos graves
fue similar.
3. Los autores del estudio finalizaron señalando que considerando la
facilidad de la administración y su potencial coste-efectividad parece
razonable reemplazar a la heparina no fraccionada por enoxaparina en el tratamiento
coadyuvante tras la fibrinólisis de los pacientes con infarto agudo
de miocardio.
Estudio PARAGON B (The Platelet IIb/IIIa Antagonist
for Reduction of Acute Coronary Syndrome Events in Global Organization Network):
Dosificación óptima del antagonista de la glicoproteína
IIb/IIIa lamifiban usando algoritmos basados en la función renal en
pacientes con síndromes coronarios agudos
Presentado por el Dr. Robert Harrington
(Durham, Carolina del Norte, EE.UU.).
Objetivos
Evaluar el efecto del lamifiban administrado
con una dosificación óptima sobre la evolución clínica
de pacientes con síndrome coronario agudo. El objetivo principal fue
un evento combinado compuesto por muerte, infarto y necesidad de revascularización
urgente a los 30 días y el principal objetivo secundario fue la combinación
de muerte o infarto, también a los 30 días.
Métodos
Ensayo clínico aleatorio, multicéntrico
e internacional controlado con placebo. Se incluyeron 5.000 pacientes (2.628
pacientes recibieron lamifiban y 2.597 placebo) con síndrome coronario
agudo sin elevación del ST (dolor de inicio hace menos de 12 horas,
y cambios electrocardiográficos o marcadores de daño miocárdico
positivos). Los pacientes fueron aleatorizados a tratamiento con lamifiban
(500 µg en bolo e infusión durante 72 horas ajustada a la función
renal) o a placebo. Las características de ambos grupos fueron similares.
Es necesario destacar que un 25% eran diabéticos, casi el 60% tenían
al ingreso infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST,
un 44% presentaban depresión del segmento ST y un 15% elevación
transitoria del ST. En el 90% se utilizó heparina y el 65% fueron sometidos
a un cateterismo cardíaco, de los cuales el 27-28% requirieron una
intervención coronaria percutánea (el 75% de ellas con stent)
y el 15% cirugía coronaria.
Resultados
Los resultados a 30 días se exponen en la tabla adjunta:
Placebo
Lamifiban
P
Muerte + infarto + revascularización urgente
12,8
11,8
0,329
Muerte + infarto
11,5
10,6
0,320
Muerte
3,3
2,4
0,487
Infarto
9,8
8,8
0,274
Hemorragias intermedias
11,5
14
0,002
En el análisis de ciertos subgrupos
se objetivó beneficio del tratamiento con lamifiban en la incidencia
del evento combinado muerte, infarto y necesidad de revascularización
urgente. Estos grupos fueron los que requirieron intervención precoz
durante la infusión del fármaco y los pacientes con troponina
T positiva (11% frente al 19%; p = 0,018).
Conclusiones
1. La incidencia de infarto de miocardio o
muerte en los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación
persistente del ST continúa siendo alta, a pesar de los avances terapéuticos
aplicados.
2. La administración de lamifiban no mejoró la incidencia del
evento combinado muerte, infarto y revascularización urgente, pero
incrementó las hemorragias intermedias reflejando la actividad biológica.
3. El subgrupo, predefinido en el diseño del estudio, de pacientes
con troponina T alta se benefició de la administración de lamifiban.
4. Otro subgrupo de pacientes cuya evolución fue más favorable
con lamifiban fue el de los que fueron sometidos a angioplastia durante el
tratamiento, si bien esta observación hay que tomarla con precaución
ya que este análisis no fue preespecificado y la asignación
de la intervención fue no aleatoria.
Estudio 2nd Symphony: estudio aleatorizado
que compara el sibrafiban (un antagonista de los receptores IIb/IIIa; con
y sin aspirina frente a aspirina tras síndromes coronarios agudos)
Fue presentado por la Dra. Kristin Newby (Durham,
NC, EE.UU.).
Objetivos
Comparar la eficacia en pacientes con síndrome
coronario agudo de tres estrategias terapéuticas: 1) la combinación
de aspirina y sibrafiban a bajas dosis; 2) sólo aspirina, y 3) sibrafiban
a altas dosis sin aspirina. El objetivo principal fue un evento combinado
formado por la combinación de muerte, infarto o isquemia severa recurrente.
Los objetivos secundarios incluyeron la incidencia de isquemia coronaria reversible,
necesidad de revascularización coronaria, rehospitalizaciones, incidencia
de accidentes cerebrovasculares y hemorragias.
Métodos
Es un ensayo clínico multicéntrico,
internacional, doble ciego y aleatorizado. Tras conocerse los resultados del
estudio SYMPHONY 1, en el que no había diferencias significativas en
la evolución de los pacientes tratados con sibrafiban con relación
con los tratados con aspirina, e incluso sugirió una tendencia a mayor
mortalidad e incidencia de infarto, el promotor del estudio finalizó
el mismo tras haber incluido a más de 6.000 pacientes. En concreto
se incluyeron 6.671 pacientes en los 7 días de haber sido diagnosticados
de síndrome coronario agudo estabilizado. Éstos se aleatorizaron
a aspirina (160 mg), sibrafiban a dosis bajas más aspirina o a sibrafiban
a dosis altas.
Resultados
Los resultados a los 90 días se exponen en la tabla
adjunta:
Aspirina(%)
Sibrafiban + aspirina(%)
Sibrafiban (alta dosis) (%)
P
Muerte + infarto-isquemia recurrente
9,3
9,2
10,6
NS
Muerte + infarto
6,1
6,8
8,6
< 0,05
Muerte
1,3
1,7
2,4
< 0,05
Reinfarto
5,3
5,3
6,9
< 0,05
Necesidad de revascularización
25,3
24,2
24,7
NS
Hemorragia mayor
4
5,7
4,6
NS
Hemorragia menor
10,5
19,9
20,9
< 0,05
Trombosis de stent
4
3,9
6,4
< 0,05
Conclusiones
1. La combinación de sibrafiban a bajas
dosis con aspirina no es más eficaz en el tratamiento de los pacientes
con síndrome coronario agudo que la aspirina sólo en la evaluación
realizada a los 90 días. Esta combinación se asocia a un incremento
de las complicaciones hemorrágicas.
2. El uso en estos pacientes de sibrafiban a dosis altas está asociado
a un incremento en la mortalidad y en la incidencia de reinfartos.
Estudio ACUTE 1 (Assessment of Cardioversion
Using Transesophageal Echocardiography Multicenter Study): Evolución
clínica a las 8 semanas
Este estudio fue presentado por el Dr.
Allan Klein (Cleveland, Ohio, EE.UU.).
Objetivos
Comparar prospectivamente, en pacientes con
fibrilación auricular con indicación de cardioversión
una estrategia guiada con ecocardiografía transesofágica y anticoagulación
de corta duración con la terapia convencional. El objetivo principal
fue la incidencia de accidente cerebrovascular o embolismo periférico
y el objetivo secundario la mortalidad de cualquier causa, la incidencia de
hemorragias mayores o menores, la clase funcional y el éxito en la
persistencia en ritmo sinusal.
Métodos
El estudio fue un ensayo clínico abierto,
prospectivo, aleatorizado y controlado surgido por iniciativa de los investigadores
y sin soporte comercial. Se calculó un tamaño de la muestra
de 2.900 pacientes, pero en el análisis intermedio realizado al incluirse
a los primeros 1.000 pacientes el Comité de Monitorización de
la Seguridad decidió suspender el ensayo por la baja tasa de reclutamiento
y por problemas financieros. Se incluyeron 1.222 pacientes con fibrilación
auricular de más de 48 horas de evolución en los que se indicó
cardioversión no anticoagulados en el momento de la evaluación.
Los pacientes fueron aleatorizados a la terapia convencional (n = 603, estrategia:
3 semanas de anticoagulación seguido de cardioversión y 4 semanas
posteriores de anticoagulación) o a una estrategia guiada con ecocardiografía
transesofágica (n = 619). Ésta consistió en anticoagular
a los pacientes inmediatamente y hacer un ecocardiograma transesofágico.
Si no había trombos en la aurícula izquierda se cardiovertía
y se mantenía la anticoagulación 4 semanas más. Si había
trombos el paciente era anticoagulado y a las 3 semanas se repetía
el ecocardiograma. De los 619 pacientes asignados a esta estrategia, en 68
no se realizó el ecocardiograma y de los que se realizó en 124
no se cardiovertieron (71 por presencia de trombo y 31 por reversión
espontánea). Al final se realizó la cardioversión a 427
pacientes y se obtuvo éxito en 344. De los 603 pacientes asignados
a la terapia convencional no se realizó la cardioversión en
236 (reversión espontánea en 124, INR no terapéutico
en 24) y sí se efectuó en 367 pacientes. Se tuvo éxito
en 293. Las características de los pacientes asignados a cada grupo
fueron similares. La edad media fue de 65 años y el tiempo medio estimado
en fibrilación auricular de 13 días.
Resultados
No se detectaron diferencias significativas
entre los dos grupos en la incidencia del evento combinado de accidente cerebrovascular
o embolismo periférico (eco transesofágico: 0,81%; tratamiento
convencional: 0,5%; p = 0,501. Hubo una tendencia un mayor número de
hemorragias mayores y menores en el grupo de tratamiento convencional (hemorragias
mayores 1,5% frente al 0,81; p = 0,261; hemorragias menores 4% frente al 2,3%;
p = 0,084). Considerando globalment e todas la hemorragias la incidencia fue
menor en el grupo de estrategia guiada por ecocardiografía (3,1% frente
al 5,5%; p = 0,025). Sin embargo, hubo una tendencia a una mayor mortalidad
global en el grupo guiado por ecocardiografía (2,42 frente al 1%; p
= 0,055), aunque la mortalidad cardíaca fue similar (1,29% frente al
0,66%; p = 0,265). A las 8 semanas había la misma proporción
de pacientes en ritmo sinusal en los dos grupos (ecocardiograma: 52,7%, tratamiento
convencional: 50,4%; p = 0,431). Tampoco difirió la clase funcional.
Conclusiones
1. Este estudio mostró una incidencia
de embolismo menor a la esperada (0,65%) y una tasa de hemorragias mayor a
la esperada (4,2%).
2. La estrategia que contempla la guía con ecocardiograma no redujo
el riesgo de embolismos, pero sí la incidencia de hemorragias, y aunque
permitió una más temprana cardioversión no varió
la proporción de pacientes en ritmo sinusal a las 8 semanas. No hubo
diferencias en la mortalidad cardíaca entre ambas estrategias.
3. Estos resultados sugieren que se puede utilizar la estrategia guiada por
ecocardiografía para realizar más precozmente la cardioversión
con menos complicaciones hemorrágicas.
Estudio FIRST: estudio fase II, multicéntrico,
de búsqueda de dosis, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
para evaluar la seguridad, farmacocinética y eficacia del rFGF (recombinant
fibroblast Growth factor) en pacientes con enfermedad coronaria
Presentado por el Dr. Michael Simons (Boston,
MA, EE.UU.).
Objetivos
Evaluar la eficacia y seguridad de la administración
intracoronaria del rFGF en relación con placebo en pacientes con angina
severa refractaria a tratamiento médico máximo y a la mejor
revascularización posible. El objetivo principal fueron los cambios
en los parámetros de la prueba de esfuerzo a 90 días y los objetivos
secundarios el cambio en la prueba de esfuerzo a los 180 días, el cambio
en la calidad de vida y en el área isquémica en riesgo valorada
isotópicamente.
Métodos
Ensayo clínico multicéntrico
doble ciego controlado con placebo. Se incluyeron 337 pacientes desde el 30
de octubre de 1998 y el 30 de septiembre de 1999 con angina refractaria no
revascularizables con fracción de eyección > 30% y con defectos
isquémicos en los estudios isotópicos capaces de hacer una prueba
de esfuerzo. Los pacientes fueron aleatorizados a placebo o 3 dosis de rFGF
(0,3, 3 y 30 µg/kg).
Resultados
La incidencia de eventos adversos graves y
otros parámetros relativos a la seguridad fue similar. No hubo diferencias
en el objetivo principal (tiempo de ejercicio a los 90 días), pero
los pacientes asignados a recibir rFGF mejoraron sintomáticamente de
acuerdo con el cuestionario de angina de Seattle. El análisis post
hoc mostró que los pacientes más ancianos y más sintomáticos
eran los que más se beneficiaban.
Conclusiones
La terapia intracoronaria con rFGF ha demostrado
en este estudio ser segura, pero no ha sido capaz de demostrar que es capaz
de mejorar el tiempo de ejercicio. Sin embargo, los pacientes que recibieron
rFGF tuvieron menos episodios de angina (p = 0,017) y mostraron una tendencia
a mejorar la clase funcional. La mejor respuesta se obtuvo con la dosis de
3 µg/kg. Se necesitan más estudios que evalúen de forma
definitiva la eficacia de esta nueva estrategia terapéutica.
Fue presentado por el Dr. Jeffrey J. Popma
(Boston, MA, EE.UU.).
Estudio ASIS (Assesing Safety and Efficacy
of FFR-FVIIa in PTCA): Primera investigación clínica de un inhibidor
del factor tisular administrado durante la revascularización percutánea
Presentado por el Dr. Michael Lincoff (Cleveland,
Ohio, EE.UU.).
Objetivo
Comparar la eficacia con heparina y encontrar
la mejor dosis con y sin heparina del FFR-rFVIIIa en pacientes sometidos a
angioplastia.
Métodos
Ensayo clínico multicéntrico
e internacional de eficacia y cálculo de dosis aleatorizado y doble
ciego. Se aleatorizaron 491 pacientes que iban a ser sometidos a angioplastia
de cualquier tipo excluyendo por angina inestable de menos de 24 horas de
evolución o infarto de miocardio, a placebo o a 7 estrategias de administración
del FFR-rFVIIa con y sin heparina. Se podían utilizar inhibidores la
glicoproteína IIb/IIA.
Resultados
La eficacia se midió en forma de un
evento combinado (muerte, infarto de miocardio, necesidad de inhibidores de
la glicoproteína IIb/IIIa y revascularización urgente) que ocurrió
en el 20% de los casos en el grupo placebo y entre el 6,6 y el 39% en las
7 estrategias de dosificación de FFR-rFVIIa. No hubo diferencias en
las hemorragias mayores y aumentaron las menores. La combinación que
tendió a ser más eficaz fue la que utilizó heparina a
40-70 U/kg y 400 µg/kg de FFR-rFVIIa.
Conclusiones
La utilización del FFR-rFVIIa permite
reducir la dosis de heparina y mostró una tendencia de algunas de las
estrategias a tener menores complicaciones hemorrágicas, aunque se
necesitan más estudios.
La mortalidad (0,5%) y la incidencia
de accidente cerebrovascular inicial fueron similares y la supervivencia libre
de eventos no mostró diferencias significativas en ambos grupos a 6
meses. Aunque se observó una mayor ganancia aguda en las lesiones tratadas
con stent, no hubo diferencias en la ganancia neta los 6 meses. La incidencia
de reestenosis angiográfica (stent: 36%; balón: 37,5%; p = NS)
y la necesidad de revascularización del vaso tratado (stent: 20,1%;
balón: 16,5%; p = NS) fueron también similares.
