ENSAYOS CLÍNICOS

Crónicas del Congreso
Colegio Americano de Cardiología 50ª Reunión Científica Anual
18-21 marzo 2001
© 2001, Medscape, Inc.

Ensayos Clínicos ( I ): Ultima hora

Autor: Fahim Jafary, MD
Comoderador: Dr. Jeffrey L. Anderson (University of Utah, Salt Lake City (EE.UU.) y Sanjiv Kaul (University of Virginia, Charlottesville (EE.UU.)

CLOPIDOGREL EN LA ANGINA INESTABLE PARA LA PREVENCIÓN DE SUCESOS ISQUÉMICOS RECURRENTES

Dr. Salim Yusuf, McMaster University, Hamilton, Canadá

Aparte del ácido acetilsalicílico, existen pocos tratamientos antitrombóticos orales con eficacia probada en pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA). El estudio CURE, un ensayo internacional a gran escala, investigó si el tratamiento agudo y a largo plazo con la combinación del agente inhibidor de las plaquetas clopidogrel y el ácido acetilsalicílico es superior al del tratamiento con ácido acetilsalicílico sólo en pacientes con SCA. Durante su presentación en la 50ª Sesión Científica de la Sociedad Americana de Cardiología (American Cardiology Association, ACC), el director del estudio, doctor Salim Yusuf, comenzó ofreciendo una breve revisión mediante un metaanálisis de los datos obtenidos en ensayos aleatorizados realizados con fármacos inhibidores de las plaquetas.

Diseño del estudio

El estudio CURE consistió en un ensayo aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos. Los pacientes con SCA o con infarto de miocardio (IM) sin onda Q recibieron ácido acetilsalicílico, 75-325 mg, y a continuación fueron asignados aleatoriamente para recibir clopidogrel (una dosis inicial de 300 mg seguida de 75 mg/día) o placebo durante 3 meses a 1 año.

Criterios de valoración: El criterio de valoración primario consistió en una combinación de muerte de causa cardiovascular (CV), IM, o ictus. El criterio de valoración coprimario consistió en una combinación de muerte de causa cardiovascular, IM, ictus o isquemia refractaria. La isquemia se definió como intrahospitalaria si se producía isquemia recurrente en condiciones de máximo tratamiento, se registraban cambios electrocardiográficos y existía la necesidad de intervenir en menos de 24 horas; la isquemia se definió como posterior al alta si se hacía precisa la rehospitalización por la presencia de angina inestable con cambios electrocardiográficos. La isquemia grave se definió como isquemia refractaria que no precisa intervención en menos de 24 horas. La isquemia recurrente se definió como cualquiera de los demás episodios anginosos.

Los principales criterios de valoración con respecto a la seguridad fueron la hemorragia intensa (hemorragia intracraneal o intraocular incapacitante o sintomática; o transfusión > 2 unidades). Los episodios hemorrágicos se clasificaron como potencialmente mortales (reducción de la Hb > 5 g/dl; hipotensión que precisa la administración de fármacos inotrópicos; hemorragia que requiere cirugía o > 4 unidades de sangre; hemorragia intracraneal) o como "otras hemorragias".

Resultados

Pacientes: En el estudio participaron 12.562 pacientes (39% mujeres) procedentes de 482 hospitales de 28 países. Las características de los pacientes de ambos brazos del estudio fueron similares. El 75% de los sujetos presentaba angina inestable; el 25%, elevación de las concentraciones enzimáticas o de troponina; el 94%, un ECG anormal; y la mitad presentaban desviación del segmento ST. Globalmente, la mayoría de estos pacientes recibieron el "mejor" tratamiento médico del momento.

Los fármacos utilizados fueron los siguientes:

· heparina (46%)

· heparina de bajo peso moleclular (56%)

· betabloqueantes (> 75%)

· inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (50%)

En el criterio de valoración primario se registró un 20% de reducción en el riesgo relativo (P = 0,00005), debido a una reducción relativa del 23% en el número de IM (véase Tabla 1, a continuación). Es importante señalar una tendencia hacia la disminución del riesgo de ictus, sin exceso de hemorragia intracraneal. También existió una tendencia hacia la reducción del riesgo de muerte por causa CV.

Tabla 1.

	Placebo (n = 6.303)	Clopidogrel (n = 6.259)
	Acontecimientos %	Acontecimientos %	RR	IC	P
Criterio de valoración primario	11,47	9,28	0,8	0,72-9,89	0,00005
- Muerte CV	5,49	5,06	0,92	0,79-1,07
- IM	6,68	5,19	0,77	0,68-0,89
- Ictus	1,4	1,2	0,65	0,63-1,16
- Muerte no CV	0,70	0,67	0,96	0,63-1,46

El criterio de valoración coprimario (muerte/IM + isquemia refractaria) se redujo un 14% (P = 0,0004), debido principalmente a una disminución del 31% en la isquemia refractaria intrahospitalaria (véase Tabla 2, a continuación). También se produjo una reducción del 25% en la isquemia grave (P = 0,001).

Tabla 2.

	Placebo (n = 6.303)	Clopidogrel (n = 6.259)
	Acontecimientos %	Acontecimientos %	RR	IC	P
Criterio de valoración coprimario	19,02	16,7	0,86	0,79-0,94	0,0004
Isquemia refractaria	9,4	8,8	0,93	0,83-1,04
- Intrahospitalaria	2,09	1,42	0,69	0,53-0,91
- Tras el alta	7,66	7,67	1,00	0,68-1,14
Isquemia grave	5,03	3,83	0,75	0,64-0,89	0,001

Los beneficios del clopidogrel se acumularon muy pronto. Al final del primer día se observó una reducción relativa del 20% en la combinación de muerte, IM e ictus. Cuando en el análisis se añadió la isquemia grave, se registró una reducción estadísticamente significativa del 33% en el riesgo relativo al final del primer día (149 frente a 100 acontecimientos). Las curvas de Kaplan-Meier para el criterio de valoración primario comenzaron a divergir a las 2 horas (reducción del 33% en el riesgo relativo; P = 0,002) y siguieron divergiendo, lo que indica que la administración oral de la dosis inicial de clopidogrel es eficaz rápidamente y que los beneficios persisten a largo plazo.

Subgrupos: En 3 subgrupos clave - pacientes con y sin desviación importante del segmento ST y con elevación de enzimas/troponina - los beneficios persistieron, con una reducción de aproximadamente el 20% en el riesgo relativo de la combinación muerte/IM/ictus en cada subgrupo. El intervalo de confianza para esta reducción se mantuvo por debajo de la unidad.

En pacientes con una revascularización previa (n = 2.246), se produjo una reducción del 45% en el criterio de valoración primario (14,6% frente a un 8,4% en el grupo tratado con clopidogrel, RR = 0,55, IC = 0,43-0,72) en comparación con el 13% de reducción observada en el resto de la cohorte, lo cual también resultó estadísticamente significativo.

Aproximadamente 4.500 pacientes se sometieron a una intervención de revascularización después del proceso de aleatorización y se observó una reducción significativa del 19% en el criterio de valoración primario. También en los pacientes no sometidos a revascularización se encontró una disminución similar, del 21%, en el riesgo relativo. Ambos resultados fueron estadísticamente significativos.

Complicaciones hemorrágicas: Se registró un exceso del 34% de hemorragias importantes, según la definición descrita anteriormente (3,6% frente a 2,7% en el grupo tratado con placebo; P = 0,003). Sin embargo, no se produjo un exceso significativo de hemorragias potencialmente mortales (2,1% frente a 1,8% en el grupo tratado con placebo; P = 0,27). Las hemorragias menores aumentaron desde el 1,0 % del grupo tratado con placebo hasta el 1,6% del grupo tratado con clopidogrel (P < 0,0001), lo cual no fue un resultado inesperado. También se observó un pequeño aumento en la necesidad de transfusiones, desde el 2,2% al 2,8% (RR = 1,28; P = 0,03)

Conclusiones

· El clopidogrel reduce significativamente el riesgo de

o muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio e ictus, en una quinta parte (P < 0,00005)

o muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio, ictus e isquemia refractaria, en una sexta parte (P < 0,0004)

o revascularización temprana, isquemia grave y recurrente e insuficiencia cardiaca, en un 20-25% en el hospital.

· Los beneficios del clopidogrel se produjeron con un pequeño riesgo de exceso absoluto (1%) de hemorragias importantes (pero no potencialmente mortales).

· Los beneficios comenzaron a acumularse muy pronto (dentro de las 2 horas siguientes a la administración de la dosis inicial).

· El tratamiento de 1.000 pacientes durante un periodo medio de 9 meses previene alrededor de 28 sucesos importantes en 23 pacientes, con un coste de 3 hemorragias potencialmente mortales y 3 transfusiones.

· Los resultados fueron constantes en todos los subgrupos y con todos los modos de práctica.

Comentarios

Los beneficios obtenidos en este ensayo con clopidogrel son impresionantes, más concretamente con respecto a su rápida manifestación. Los beneficios parecen ser sólidos en todos los subgrupos de pacientes y en todos los modos de práctica, y los pacientes que se someten a una intervención de revascularización después de ser ingresados por SCA tiene las mismas posibilidades de obtener beneficios como los que no se someten a dicha intervención. Los riesgo de hemorragia parecen ser bajos; no obstante, no se ha comunicado la incidencia de neutropenia y de purpura trombocitopénica trombótica.

Lo que se desconoce por el momento es si la duración del tratamiento con clopidogrel ejerce un efecto diferencial sobre los beneficios observados. No se ha establecido la distribución de la duración del tratamiento (intervalo, 3-12 meses). Claramente se observa un efecto temprano del tratamiento, pero para saber si este efecto se mantiene tras la retirada del fármaco (por ejemplo, después de 3-4 meses) es necesario realizar más estudios.